斗鱼怎么验证手机号:人体免疫学

第十一讲 生物体防卫系统

　　免 疫

　　二、非特异性免疫（固有免疫）
　　机体针对致病微生物的三道防线:
　　1、物理屏障—皮肤、粘膜、皮肤及粘膜的分泌物、胃酸

　　2、非特异性免疫—炎症反应，吞噬细胞、NK细胞、抗菌蛋白

　　3、特异性免疫—淋巴细胞、抗体

　　三、特异性免疫
　　immunity
　　(一)、免疫的概念
　　拉丁文immunis 是免除服役、免除课税

　　定义：
　　简单地说：是抵抗疾病(感染性疾病)的机制
　　具体地说：免疫是机体的一种生理反应，当抗原性物质进入机体后，机体能识别 “自己 ”和 “非己 ”，并发生特异性的免疫应答，排除抗原性的非己物质，或被诱导而处于对这种抗原物质呈不活化状态（免疫耐受）
　　免疫作为一种防护机制的特点
　　 识别自我/非我：病原体、移植器官、肿瘤细胞
　　 记忆性：疫苗的理论基础
　　 特异性：能识别抗原间细微的差别
　　 两面性：并非对机体都有利，有时甚至有很大的损伤
　　 多样性：可以识别成千上万种不同结构的抗原
　　功能
　　（二）免疫学的研究历史
　　1、天花与牛痘
　　宋朝之初人痘防止小儿感染天花
　　18世纪末，英国Jenner发明了种牛痘防治天花
　　1979年10月26日，WHO宣布，人类消灭了天花

　　2 、菌苗的发明
　　19 世纪70 年代，德国的Koch 和法国的Pasteur 发现有些细菌经过多次传代培养后，失去了致病能力
　　Pasteur ，1880 年，发明了鸡霍乱杆菌菌苗
　　1881年，炭疽杆菌减毒株
　　1885年，狂犬病毒疫苗

　　3、吞噬现象的发现
　　俄国Metchnikoff，1883年发现吞噬细胞的吞噬作用，提出细胞免疫学说

　　4、毒素和抗毒素的发现
　　Emile和Yersin，1888年发现白喉菌产生外毒素，第一次人工被动免疫
　　Paul Ehrlich提出体液学说
　　1903年，Wright, Douglas将二者统一

　　5、补体的发现
　　1894年，Pfeiffer发现免疫溶菌现象，
　　1895年，Bordet证明了补体的存在

　　6、抗体生成理论
　　1897年Ehrlich提出侧链学说
　　1930s Haurowitz, Pauling 先后提出直接、间接模板学说
　　1959年 Burnet克隆选择学说

　　7、免疫病理和免疫耐受
　　1902年, Portier Richet 提出过敏反应
　　1903年，发现Arthus现象
　　1906年， Pirguet 提出变态反应

　　8、在20世纪得到了快速发展

　　 免疫细胞
　　 抗体与细胞因子
　　 免疫遗传学——MHC
　　 单克隆抗体
　　 临床免疫学

　　（三）抗原（antigens）
　　定义：
　　任何进入人或动物体内后，能和抗体结合或和淋巴细胞的表面受体结合，引起人或动物免疫反应的物质。
　　细菌、细菌分泌毒素、疫苗、移植器官、组织、肿瘤抗原

　　特性：
　　免疫原性与免疫反应性
　　TD 抗原、TI 抗原
　　理化性质
　　是蛋白质或多糖类大分子，相对分子量在10,000以上，6,000以下的一般都没有抗原性
　　一般地蛋白质的抗原性强于多糖

　　半抗原或不全抗原：
　　没有免疫原性，但有免疫反应性，与载体蛋白结合后有抗原性。
　　吗啡

　　抗原决定子：抗原分子中能与抗体或与淋巴细胞表面受体结合的特定部分，即在分子构象上与抗体互补的部分，或者说是能与抗体分子嵌合的化学基团。一般由5~8个aa残基、短寡糖残基或核苷酸残基组成

　　多的达200种，少的只有2~3种。

　　抗原具有特异性

　　基因工程疫苗：乙肝疫苗
　　（四）免疫系统
　　淋巴器官：骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏、扁桃体、阑尾等。

　　淋巴细胞的免疫功能直到20世纪50年代才发现。
　　证明免疫功能来自淋巴细胞。

　　根据免疫功能不同，分为B细胞和T细胞

　　B细胞与T细胞
　　（1）B细胞是体液免疫的细胞，T细胞是细胞免疫的细胞，两者在功能上是互相支援的（Th、Ts）
　　（2）2种细胞在未被抗原活化时，形态相似，只是B细胞略大，表面绒毛样突起略多，但两者的细胞表面蛋白却很不相同。（分离）
　　（3）寿命不同，B细胞的寿命很短，不过几天或1、2周；T细胞可以生活几年，甚至10年以上
　　（4）分布上，B细胞大多集中在淋巴结等淋巴器官中，血液中的淋巴细胞80%是T细胞。

　　数量很多，约21012 个，十分活跃，时刻在监视外物的入侵。

　　表面带有许多受体分子，受体分子的构象与相应的抗原分子上的抗原决定子是互补的。

　　不同的淋巴细胞表面带有不同的受体分子，能分别和不同的抗原分子结合，发生免疫反应。
　　抗体
　　抗体：
　　免疫球蛋白，是游离在血液、淋巴液等体液中的一类特殊的球蛋白。由桨细胞分泌，能与特异的抗原结合，占血浆蛋白的20%

　　抗体典型结构
　　4个肽链，两个相同的短链（轻链）两个相同的长链（重链），四链互以S-S键相结合，形成Y形的四链分子。

　　每一链又分为两段：
　　恒定部分，确定类型的一个标准；
　　变异部分，氨基酸各不相同，并且多种多样，决定抗体的特异性，高变区

　　抗原结合部位（antigen binding site）
　　轻链和重链的可变部分的20~30个氨基酸组成的囊装或裂隙状分子构象。
　　抗体的特异性决定于结合部位的构象。
　　两臂为抗原结合片断，Y的柄部为结晶片断

　　免疫球蛋白的类别
　　根据重链氨基酸序列不同分为5类：IgM、 IgG、 IgD、IgA、IgE，每一类还可以分为多种IgG1、IgG2、IgG3、IgG4
　　重链各不相同，分别以 、 、  、  、 表示

　　轻链只有两种： 、 。每个抗体的2 个轻链是相同的，都是 或都是 。

　　抗体的作用
　　（1）沉淀和凝集
　　可溶性抗原、细胞表面抗原（血液凝集）
　　（2）补体反应
　　（3）K细胞的激活
　　Ag-Ab结合后，K细胞表面受体能和抗原表面的受体结合，将抗原杀死。

　　细胞因子

　　免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子
　　包括淋巴因子和单核因子、集落刺激因子等，已知白细胞介素（IL），干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF-β），它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。

　　（四） MHC—HLA
　　在机体内存在与免疫排斥反应相关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immune response gene, Ir gene ）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。在人类，MHC即为编码HLA（human leukocyte antigen）的基因群，称为HAL复合体。
　　HLA编码产物
　　1、HLA-A、HLA-B和HLA-C 等31个基因座，广泛分布于体内各种有核细胞表面 ，外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原
　　2、DR、DP和DQ近30个基因座，Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞
　　在分子构象有一个特点，即它们的表面有一个沟。第一类MHC的沟较小，可接受12~20氨基酸的肽链，第2类MHC的沟可接受较长肽链。
　　3、36个基因座 ，补体、TNFA、B ，
　　Ⅲ类抗原均分布于血清中
　　HLA抗原多态性
　　HLA抗原具有多态性，不同的个体具有不同的HLA型，除了同卵双生外，个体间HLA表型全相同的可能性极小。其多态性的形成原因主要有：
　　（1）基因位点多，目前已发现有229个基因，其中有128个功能位点；
　　（2）共显性表达，同一个体内，每个基因位点都有1对等位基因，它们能同时表达，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级；
　　（3）等位基因多，27个位点有复等位基因，共1340个等位基因（2001年1月），这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多
　　（五）免疫应答
　　抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化，分化和效应过程称之为免疫应答。
　　1．抗原识别阶段 此阶段可包括抗原的摄取、处理和加工，抗原的呈递和对抗原的识别，分别由Mφ、T和B细胞完成。
　　2．免疫细胞的活化和分化阶段 此阶段可包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放，主要由T和B细胞完成。
　　3．免疫应答的效应阶段 此阶段主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞（细胞免疫）对非已细胞或分子的清除作用，即所谓排异效应，及其对免疫应答的调节作用。此阶段除抗体和效应T细胞参予外，即非特异免疫细胞和分子参加才能完成排异和免疫调节作用。
　　免疫应答机制
　　1、体液免疫（humoral response）

　　2、细胞免疫(cell response)

　　3、补体反应

　　1、体液免疫
　　抗原多为相对分子量在10000以上的蛋白质和多糖大分子，病毒颗粒、细菌表面

　　B细胞
　　B细胞表面的受体种类非常多，每一种B细胞的表面只有一种受体分子，只认识一种抗原

　　(1)B细胞产生浆细胞和记忆细胞
　　B细胞表面的受体分子与抗原分子结合后，活化、长大，并迅速分裂产生一个有同样免疫能力的细胞群——克隆（clone）、无性繁殖。一部分成为浆细胞，一部分发展为记忆细胞（memory cell）

　　需要巨噬细胞和Th细胞的参与。
　　M带有MHCⅡ分子，抗原分子经M处理后表达在细胞膜上，夹在MHCⅡ分子的沟中，Th细胞表面带有不同的受体，能识别M表面MHC+特异的抗原分子结合物，B细胞表面带有MHC分子，可和特异的抗原分子结合，。。。
　　(2) 浆细胞产生抗体
　　每一个浆细胞每秒钟能产生2000个抗体，寿命很短，经几天大量产生抗体之后就死去，抗体进入血液循环发挥生理作用。
　　每小时释放1000万个抗体分子
　　不必改变抗体与之相结合的抗原，就能从一种同种型转换到另一种同种型，一种抗体的每种同种型都从C微基因的一种不同形式衍生物
　　在一天左右时间转变IgM--IgG
　　(3) 记忆细胞与二次免疫反应
　　寿命长、对抗原十分敏感，能“记住”人侵的抗原。
　　当同样抗原第二次入侵时，能更快的做出反应，很快分裂产生新的浆细胞和新的记忆细胞，浆细胞再次产生抗体消灭抗原。

　　体液免疫的两个关键：
　　（1）产生高效而短命的浆细胞，由浆细胞分泌抗体清除抗原
　　（2）产生寿命长的记忆细胞，发生二次反应立即消灭再次入侵的同样抗原

　　2、细胞免疫
　　器官移植、寄生原生动物、真菌等
　　T细胞

　　（1）细胞免疫的机制和过程
　　T细胞识别不同于自身的MHC I、识别细胞表面的MHCI+抗原复合物，识别后进行攻击。

　　三类T细胞，表面均有受体，有抗原特异性
　　胞毒T细胞（Cytotoxic T cells，Tc）、助T细胞（helper T cells, Th）、抑T细胞（suppressor T Cells, Ts）

　　Tc
　　作用是消灭抗原
　　病毒感染细胞后，细胞表面呈现病毒表达的抗原，并结合到细胞表面的MHC I类分子的沟中，形成MHC-抗原结合物。被Tc细胞接触、识别后，Tc分泌穿孔素（perforin），使靶细胞溶解而死，病毒进入体液，被抗体消灭。

　　癌变细胞也是Tc攻击目标，免疫功能低下的人群容易患癌症。

　　Th细胞
　　又称诱导T细胞，对各种免疫细胞，Tc、Ts、B都有帮助作用，对于免疫具有重要作用。
　　Th的受体能识别和第Ⅱ类MHC结合的外来抗原。
　　MHC Ⅱ类分子存在于巨噬细胞和B细胞表面。巨噬细胞吞噬入侵的细菌等微生物，在细胞内消化、降解，抗原分子与MHC Ⅱ类结合呈现在细胞表面，将抗原传递给具有相同MHC Ⅱ类分子的Th，同时，M分泌白介素I，刺激Th，促使其分泌白介素Ⅱ，它促进Th，形成正反馈，刺激淋巴细胞分化出Tc，刺激B细胞
　　CD4受体

　　Ts
　　抑制淋巴细胞，包括B细胞和其他T细胞的活动，只有在Th的刺激下才发生作用。在外来的抗原消灭殆尽时，发挥作用而结束 “战斗 ”

　　CD8受体

　　细胞免疫的全过程
　　抗原或带有不同I类MHC分子的外源细胞，在进入机体后，体内带有特异性受体的T细胞分裂产生大量新的T细胞，其中Tc有杀伤力，使外源细胞破裂而死亡。Th细胞分泌白介素等细胞因子使Tc、 M以及各种有吞噬能力的白细胞集中于外来细胞周围，将外来细胞彻底消灭。
　　在这一反应即将结束时，Ts开始发挥作用，抑制其他淋巴细胞的作用，终止免疫反应，
　　每次特异免疫反应产生记忆细胞。
　　细胞免疫和器官移植
　　器官移植在同卵双胞胎之间进行较易成功，这是因为两者的基因组是一样的，细胞表面的MHC分子也是一样的，2个个体都不排斥对方的器官。

　　免疫抑制：激素、放射线照射、药物（6-巯基嘌呤）等
　　环孢素（cyclosporin）
　　3、补体反应
　　补体（complement）：存在于血清、体液中的蛋白质，分子量在24000~400000，包括C1~C9、B因子、D因子，还有许多调节蛋白分子。
　　抗原抗体复合物激发的级链反应，最终产物是攻膜复合体，使细菌等抗原外膜穿孔而死。
　　（1）经典途径：经C1、C4、C2而激活C3的活化方式。抗原-抗体复合物
　　（2）替代途径：绕过C1、C4、C2而直接激活C3的活化方式。酵母多糖。
　　补体反应过程
　　分为识别阶段、活化阶段、和攻膜阶段。
　　1、识别阶段：Ab-Ag结合后，Ig构型改变暴露其Fc上的补体结合部位，与C1q结合导致C1构型改变，生成C1脂酶。C1q可以识别IgM、IgG
　　2、活化阶段：C1—C4—C2—C3—C5
　　（C3b—BD—C3—C5）
　　3、攻膜阶段：
　　C5—C6—C7—C8—C9
　　C56789—攻膜复合物，附着在靶细胞膜上，一方面使靶细胞膜裂解，另一方面，C9分子还形成一些横穿膜的水溶性小管道，水进入细胞，使细胞涨落死亡

　　生物学功能
　　（1）溶解靶细胞，C1~C9
　　抗感染、变态反应性疾病、自身免疫性疾患
　　（2）促进吞噬过程
　　C3b、C4b
　　（3）中和病毒和溶解病毒作用
　　C1、C2、C3、C4
　　（六）、克隆选择学说
　　克隆选择学说：淋巴细胞在与抗原接触前就已经存在多种多样的与抗原专一性结合的抗体，一种细胞带一种抗体，进入机体的抗原选择性的结合其中的个别淋巴细胞，使之火化，增殖产生大量带有同样抗体的细胞细胞群，分泌同样的抗体。
　　单克隆抗体（McAb）
　　通过注射抗体来预防或治疗——被动免疫
　　破伤风抗毒素治疗破伤风

　　通常抗体的获得来自动物血液，一方面成本昂贵，另一方面纯度不能保证，含有其他蛋白质分子，对人体来说是一种抗原，在体内产生抗体，用多后就会发生超敏反应。

　　McAb是来自同一种B细胞的同一类抗体群。

　　20世纪70年代建立了生产技术

　　用人工方法将产生抗体的B细胞与骨髓瘤细胞融合，成为B细胞杂交瘤，这种细胞具有大量无限繁殖的特性，又有B细胞合成与分泌特异性抗体的能力，对这种细胞进行体外培养，即可获得大量McAb
　　McAb纯度高、特异性强、效价高，用途大。用于研究、临床诊断和治疗。
　　四、免疫系统疾病
　　1、自身免疫病
　　风湿性心脏病、风湿热、类风湿性关节炎、溶血性贫血
　　2、过敏
　　过敏性哮喘、青霉素过敏
　　3、免疫缺乏病（severe combined immune deficiency， SCID）
　　4、艾滋病（acquired immune deficiency syndrome， AIDS）

　　5、免疫系统和癌症
　　免疫监视
　　思考题
　　1、什么是免疫应答？有哪些典型特征？
　　2、巨噬细胞在免疫应答中的作用是什么？
　　3、抗体的结构、分类与生物学功能？
　　4、接种疫苗的生物学原理是什么？
　　5、体液免疫与细胞免疫的主要区别是什么？
　　6、什么是单克隆抗体，如何制备?

抗原(antigen,Ag)——是一类能刺激机体的免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质。
抗体（Ab） 指B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞，再由浆细胞合成分泌的一类能与相应抗原特异结合的球蛋白。
免疫球蛋白（Ig） 指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。抗体是免疫球蛋白，而免疫球蛋白不一定都是抗体。细胞因子（cytokine）是细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称．在很多情况下，多种免疫细胞间的相互作用是通过细胞因子介导完成的．
补体——存在于正常血清或体液中，具有酶活性的一组球蛋白，要经连锁反应依次活化后才表现生物活性，不因抗原刺激而增加，在免疫病理中起重要作用属天然免疫力，含量较稳定.

在血液中B细胞约占淋巴细胞总数的15%。固定在B细胞膜表面的免疫球蛋白（主要是单体IgM和IgD）是抗原的特异性受体。当它们初次与某一个抗原接触而被致敏时，一部分B细胞即分化成熟为浆细胞，浆细胞即开始生成对该抗原特异的免疫球蛋白并将它们释放到周围的组织液中，这就是免疫抗体。
T细胞在血液的淋巴细胞中，约占70%-80%，在血液和淋巴组织之间反复循环，还可以停留在外周淋巴器官如淋巴结中。T细胞被特异性的抗原物质激活后，进行增殖和分化，形成在功能上各异的两类细胞，即T免疫效应细胞-T记忆细胞.能通过释放淋巴因子激活巨噬细胞和造血干细胞,释放白细胞介素-2（interlukin-2），促进其他T细胞的成熟分化，而辅助性T细胞能产生一种B细胞生长因子（b cell growth factor），促使B细胞分化为浆细胞，影响抗体的产生。T细胞除了具有细胞免疫作用外，它们还具有调节其他免疫细胞特别是B细胞的功能。
长寿命的记忆T细胞在血液中不断循环，当他们再次遇到曾经接触过的抗原时，即使相隔几年之久仍能加以“识别”。在第二次与抗原体接触时能激发一种继发反应，这种反应比原发反应更强烈的引起细胞增殖，在短时间内形成大量的效应T细胞。
抗原(antigen,Ag)——是一类能刺激机体的免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质。
抗体（Ab） 指B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞，再由浆细胞合成分泌的一类能与相应抗原特异结合的球蛋白。
免疫球蛋白（Ig） 指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。抗体是免疫球蛋白，而免疫球蛋白不一定都是抗体。细胞因子（cytokine）是细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称．在很多情况下，多种免疫细胞间的相互作用是通过细胞因子介导完成的．
补体——存在于正常血清或体液中，具有酶活性的一组球蛋白，要经连锁反应依次活化后才表现生物活性，不因抗原刺激而增加，在免疫病理中起重要作用属天然免疫力，含量较稳定.